Werkingsmechanisme
Antidepressiva beïnvloeden de overdracht van signalen tussen zenuwcellen (neuronen). Deze overdracht vindt plaats in de synaps, waar neurotransmitters zoals serotonine, noradrenaline en dopamine worden vrijgegeven vanuit de presynaptische zenuwcel en binden aan receptoren op de postsynaptische cel. Na afgifte worden neurotransmitters normaal gesproken weer opgenomen in de presynaptische cel (heropname) of afgebroken door enzymen zoals monoamine-oxidase (MAO). Veel antidepressiva grijpen aan op dit proces. SSRI’s en SNRI’s remmen de heropname, terwijl MAO-remmers de afbraak van neurotransmitters blokkeren. Hierdoor neemt de beschikbaarheid van neurotransmitters in de synapsspleet toe en wordt de signaaloverdracht versterkt. Deze klassieke monoaminehypothese verklaart echter slechts ten dele het effect van antidepressiva. De veranderingen in neurotransmissie treden snel op, terwijl het klinisch effect meestal pas na enkele weken zichtbaar wordt.
Neuroplasticiteit
Moderne modellen beschrijven antidepressiva niet alleen als middelen die neurotransmitters beïnvloeden, maar vooral als middelen die de plasticiteit van hersennetwerken herstellen. Door aanhoudende veranderingen in neurotransmissie ontstaan aanpassingen in receptorgevoeligheid, intracellulaire signaalroutes en genexpressie. Een belangrijke rol speelt hierbij de activatie van intracellulaire cascades, waaronder het cAMP-systeem en transcriptiefactoren zoals CREB. Dit leidt tot verhoogde expressie van neurotrofe factoren, met name brain-derived neurotrophic factor (BDNF). BDNF bevordert de groei, overleving en versterking van neuronen en synaptische verbindingen. Deze processen dragen bij aan herstel van verstoorde netwerkfunctie, met name in de hippocampus en prefrontale cortex, gebieden die betrokken zijn bij stemming, cognitie en emotieregulatie.
HPA-as
Bij depressie is vaak sprake van ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as), het centrale stresssysteem. Chronische activatie van deze as leidt tot verhoogde cortisolspiegels, wat negatieve effecten heeft op onder andere de hippocampus en de neuroplasticiteit. Antidepressiva lijken indirect bij te dragen aan normalisatie van deze stressrespons, onder meer via effecten op neurotransmissie en neurotrofe factoren. Dit kan bijdragen aan herstel van emotionele regulatie en stressverwerking. Naast deze hormonale component spelen veranderingen in hersennetwerken een rol. Zo wordt bij depressie vaak een verhoogde activiteit van de amygdala gezien, die samenhangt met negatieve emotieverwerking. Behandeling met antidepressiva kan deze activiteit normaliseren en de balans tussen limbische en corticale netwerken herstellen.
Verschillen
Hoewel de meeste antidepressiva aangrijpen op monoaminerge systemen, verschillen zij in hun precieze werkingsmechanisme. SSRI’s remmen selectief de heropname van serotonine. SNRI’s remmen de heropname van serotonine en noradrenaline. Tricyclische antidepressiva beïnvloeden naast heropname ook andere receptoren, wat het bijwerkingenprofiel verklaart. Bupropion remt de heropname van noradrenaline en dopamine en werkt relatief activerend. Mirtazapine beïnvloedt presynaptische receptoren en serotonerge circuits indirect. Esketamine werkt via het glutamaatsysteem en beïnvloedt synaptische plasticiteit via andere, snellere mechanismen. Deze verschillen zijn vooral van belang voor bijwerkingen, interacties en individuele respons, minder voor de gemiddelde effectiviteit.
Literatuur
- Castrén E, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor signaling in depression and antidepressant action. Biol Psychiatry. 2021;90:128–136.
- Castrén E. Neuroplasticity and antidepressant actions. Nat Rev Neurosci. 2013;14:467–477.
- Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants in acute treatment of major depressive disorder. Lancet. 2018;391:1357–1366.
- Duman RS, Aghajanian GK. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science. 2012;338:68–72
- Harmer CJ, Duman RS, Cowen PJ. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry. 2017;4:409–418.
- Krishnan V, Nestler EJ. The molecular neurobiology of depression. Nature. 2008;455:894–902
- McEwen BS. Stress and hippocampal plasticity. Annu Rev Neurosci. 1999;22:105–122.
- Naarding P, Risselada AJ. Molemans praktische psychofarmacologie. Prelum, 2021.
- Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression. Trends Neurosci. 2008;31:464–468.
- Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 5e editie. Cambridge University Press, 2021.