Antipsychotica grijpen primair in op de dopaminerge neurotransmissie in de hersenen. Door blokkade van dopamine-D2-receptoren verminderen zij de overactiviteit van dopaminerge circuits die betrokken zijn bij psychotische symptomen. Het werkingsmechanisme van antipsychotica is echter niet beperkt tot dopamine alleen. Moderne modellen beschrijven psychose als het resultaat van ontregeling in meerdere neurotransmittersystemen en hersennetwerken, waarbij dopamine een centrale, maar niet exclusieve rol speelt.
Dopamine
De klassieke dopaminehypothese stelt dat psychotische symptomen samenhangen met een verhoogde dopaminerge activiteit in het mesolimbische systeem. Antipsychotica blokkeren D2-receptoren en verminderen daarmee de overdracht van dopamine in deze circuits, wat leidt tot een afname van psychotische symptomen. Tegelijkertijd kan dopamineremming in andere banen leiden tot bijwerkingen. In het nigrostriatale systeem veroorzaakt dit extrapiramidale symptomen, terwijl remming in het tuberoinfundibulaire systeem leidt tot verhoging van prolactine.
Serotonine
Veel moderne antipsychotica blokkeren naast dopamine ook serotonine-5-HT2A-receptoren. Deze serotonerge werking beïnvloedt indirect de dopaminerge transmissie, met name in de cortex en het striatum. Dit mechanisme draagt waarschijnlijk bij aan een gunstiger bijwerkingenprofiel, met minder extrapiramidale klachten bij een vergelijkbare antipsychotische werking. Het effect op negatieve symptomen en cognitieve functies is echter beperkt en wisselend.
Netwerkmodellen en glutamaat
Recente inzichten benadrukken dat psychose niet alleen een stoornis is van neurotransmitters, maar van hersennetwerken. Dysfunctie van cortico-striato-thalamo-corticale circuits speelt een centrale rol. Daarnaast is er toenemende aandacht voor het glutamaterge systeem, met name de NMDA-receptor. Hypofunctie van NMDA-receptoren kan leiden tot ontregeling van dopaminerge systemen en wordt gezien als een mogelijke verklaring voor zowel positieve als negatieve symptomen. Antipsychotica grijpen niet direct op dit systeem aan, maar beïnvloeden het indirect via interacties tussen neurotransmittersystemen.
Neuroplasticiteit
Het klinische effect van antipsychotica treedt vaak binnen dagen tot weken op, maar volledige stabilisatie kan langer duren. Dit wijst erop dat naast acute receptorblokkade ook langzamere processen een rol spelen. Er zijn aanwijzingen dat antipsychotica invloed hebben op synaptische plasticiteit, genexpressie en neuronale connectiviteit. Deze effecten zijn minder goed begrepen, maar dragen waarschijnlijk bij aan zowel therapeutische effecten als bijwerkingen op langere termijn.
Beperkingen
Antipsychotica zijn effectief in het verminderen van positieve symptomen van psychose, maar hebben een beperkt effect op negatieve symptomen en cognitieve stoornissen. Dit onderstreept dat psychose niet volledig verklaard kan worden door dopaminerge overactiviteit alleen. Psychologische, sociale en neurobiologische factoren spelen gezamenlijk een rol, en behandeling vraagt daarom om een bredere benadering dan alleen medicatie.
Literatuur
- Abi-Dargham A. The molecular basis of dopamine dysfunction in schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75 Suppl 1:11–14.
- Howes OD, Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III. Schizophrenia Bulletin. 2009;35:549–562.
- Krystal JH, Anticevic A, Yang GJ, et al. Impaired tuning of neural ensembles and the pathophysiology of schizophrenia. Biological Psychiatry. 2017;81:874–885.
- NICE. Psychosis and schizophrenia in adults. CG178, update 2025.
- Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 5e editie. Cambridge University Press, 2021.